Způsob přípravy kyseliny minodronové

- Nov 08, 2019-

Minodronát, chemický název 1_hydroxy_2 _ [(imidazo [1,2_a] pyridin-3-yl] ethyliden-1,1-difosfonová kyselina, vyvinutý společností Japan Yamauchi Co., Ltd. Nový heterocyklický bisfosfonát pro léčbu hyperkalcémie způsobené osteoporózou a maligní nádory, které inhibují kostní resorpční aktivity dvojsodného neokardu, alendronátu a pamidronu 2, 10 a 100krát kyselého dvojsodného. Tento produkt má významné výhody při výskytu zlomenin páteře a má významné snížení gastrointestinálních vedlejších účinků a má nyní byl identifikován jako účinný nový lék proti osteoporóze., prevence zlomenin. Vývoj tohoto léku bezpochyby poskytne bezpečnější, účinnější a pohodlnější léčbu pro pacienty s klinickými chorobami.


Vzhledem k dobrým sociálním a ekonomickým výhodám minofosfátu a reakčním výtěžkům, podmínkám industrializace a politikám ochrany životního prostředí je nutné mít k dispozici účinnou metodu pro syntézu sloučeniny I, kterou lze bezpečně a snadno řídit.


Popsané způsoby přípravy jsou:

1. Použití imidazo [1,2-a] pyridinu jako výchozí látky, reakce s paraformaldehydem a dimethylaminhydrochloridem za vzniku 3 - [(N, N-dimethylamino) methyl] imidazo [1,2-a] pyridinu, který reaguje s alkylhalogenid za vzniku kvartérní amoniové soli, která je přímo substituována za bazických podmínek poté, co byla substituována kyanoskupinou, a poté reagovala s chloridem fosforečným a kyselinou fosforečnou ve vhodném rozpouštědle za získání cílové sloučeniny.

Syntetická metoda používá citrát sodný, který je nebezpečný pro provoz, má dlouhý reakční krok, je těžkopádný pro provoz a není vhodný pro průmyslovou výrobu.

2. Při přípravě butyrátu na bázi ethyl-4-aldehydu je nutný bezvodý a bez kyslíku a reakční teplota je -80 ° C, čehož je obtížné dosáhnout. Při přípravě butyrátu na bázi 3-brom-4-aldehydu jsou použitými reagenty kapalný brom a chlorid uhličitý, které jsou vysoce toxické a nejsou vhodné pro hromadnou výrobu ve farmaceutickém průmyslu.


S ohledem na nedostatky stávajících metod je obtížné dosáhnout velkovýroby. Na základě velkého počtu experimentů poskytuje účinné vyhýbání se použití vysoce toxických chemických činidel, mírných reakčních podmínek, silné kontrolovatelnosti a krátkých reakčních kroků. Způsob přípravy kyseliny minodronové s vysokou rychlostí a nízkou cenou a vhodný pro průmyslovou výrobu. Hlavní připravenou surovinou byl ethyl-trans-4-oxo-2-butenoát. Kyselina minodronová se připraví nejprve kondenzací sloučeniny II a sloučeniny III na sloučeninu IV a potom uzavřením kruhu IV sloučeniny 2 s 2-aminopyridinem, čímž se získá sloučenina V. Sloučenina V se hydrolyzuje na sloučeninu VI a konečně fosforylovaný na sloučeninu I. Způsob se vyhýbá použití vysoce toxických chemických činidel, jako je kyanid sodný nebo brom, reakční podmínky jsou mírné a kontrolovatelné, reakční kroky jsou krátké, výtěžek je vysoký a náklady jsou nízké, což je je vhodný pro průmyslovou výrobu.