Nový lék Minodronát pro léčbu osteoporózy

- Jun 07, 2019-

Osteoporóza je kostní onemocnění charakterizované nízkou kostní hmotou a strukturální degradací kostní tkáně. V současné době používané léčby osteoporózy, jako jsou estrogeny, selektivní modulátory estrogenů, kalcitonin a bisfosfonáty, jsou hlavně výhodné pro snížení resorpce kosti; existují také některá terapeutická léčiva, jako je fluorid a paratyroidní hormon může zvýšit tvorbu kostí.

Anti-kostní resorpční terapie je velmi účinná při léčbě osteoporózy, i když obvykle nevyvolává tvorbu nové kosti. Dosud jsou bisfosfonáty stále nejpoužívanějšími antiresorpčními léky, z nichž všechny jsou syntetickými analogy endogenního inhibitoru minerálního ložiska pyrofosfátu, který inhibuje kostní resorpci a zvyšuje kostní minerální hustotu (BMD), která může účinně léčit osteoporózu, Pagetovu chorobu a nádor onemocnění spojené s kostmi, ale jeho mechanismus účinku je stále nejasný. Studie ukázaly, že bisfosfonáty mohou být endocytovány specificky osteoklasty, čímž inhibují jejich aktivitu a indukují apoptózu; bisfosfonáty, jako je klodronát a etidronát, jsou strukturně podobné pyrofosfátu, mohou být metabolizovány na cytotoxické analogy ATP in vivo za účelem inhibice aktivity osteoklastů; bisfosfonáty obsahující dusík, jako je pamidronát, ibandronát, alendronát a zoledronát indukují apoptózu osteoklastů inhibicí klíčových enzymů v mevalonátové dráze [jako při tvorbě procesu farnesyl difosfátu (FPP)] a inhibují proteiny vázající malé molekuly GTP (např. Ras a Rhodylace kyseliny minodronové syntetizované Yamanouchi (minodronikid, YM2529, Ono25920, YH2529) je třetí

Derivát aza-heteroarylbisfosfonátu má aktivitu proti kostní resorpci 100-1000krát vyšší než u pamidronátu a může antagonizovat osteolýzu způsobenou myelomem a nádorem.

Farmakologické účinky: Farmakologická studie porovnávala inhibici dráhy mevalonátu několika bisfosfonáty obsahujícími dusík. Výsledky ukázaly, že FPP syntáza je hlavním farmakologickým cílem kyseliny minodronové a dalších bisfosfonátů. Bod; koncentrace je 1 nmol

Nebo výše uvedená kyselina minodronová (hlavní surovinou je ethyl-trans-4-oxo-2-butenoát) může účinně inhibovat rekombinantní lidskou FPP syntázu (IC50 = 01003μmol·L-1) podobným způsobem jako kyselina zoledronová in vitro. ). Uspořádány podle aktivity těchto bisfosfonátů, následované kyselinou zoledronovou, kyselinou minodronovou, risedronátem, kyselinou ibandronovou, incadinátem, alendronátem, kyselinou pamidronovou. Aktivita těchto bisfosfonátů úzce souvisí s jejich schopností inhibovat prenylaci v bezbuněčných extraktech (lyzáty králičích retikulocytů) a purifikovaných osteoklastech a inhibovat kostní resorpci u potkanů.